Metotrexato: qué es y cómo actúa

Este artículo ha sido verificado y aprobado por Alejandro Duarte el 16 noviembre, 2018
Los análogos estructurales disminuyen el efecto fisiológico de las moléculas a las que sustituyen. Es el caso del metotrexato, análogo estructural del ácido fólico o vitamina B9.

El metotrexato es un medicamento perteneciente a un grupo de fármacos llamados antimetabolitos. Esto quiere decir que su estructura es similar a la que tienen moléculas de nuestro organismo (metabolitos), por lo que se unen a los mismos receptores.

Si el fármaco está unido al receptor el metabolito original no puede hacerlo, por lo que disminuye su efecto. El metotrexato es análogo del ácido fólico, también conocido como vitamina B9. Se utiliza en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y como parte de la terapia antineoplásica.

¿Qué es el ácido fólico?

El ácido fólico es una vitamina de origen vegetal, presente en alimentos como legumbres o frutos secos. Interviene en la síntesis, reparación y replicación del ADN. Una vez ingerido, el ácido fólico se absorbe en el intestino y pasa a la sangre en forma de metil-tetrahidrofolato, para posteriormente pasar a ser tetrahidrofolato (THF).

El ADN está formado por una doble cadena de unas moléculas llamadas nucleótidos. Las cadenas se unen entre sí gracias a las uniones que se establecen entre las bases nitrogenadas, estructuras que forman parte de los nucleótidos.

Hay cuatro tipos de bases nitrogenadas en el ADN: adenina, timina, guanina y citosina. La adenina y la timina se conocen como purinas, y la guanina y citosina como pirimidinas. El tetrahidrofolato interviene en la síntesis de los nucleótidos de purinas. Esto quiere decir que una falta de ácido fólico alterará la síntesis de ADN, frenando la replicación celular. 

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Mecanismo de acción del metotrexato

Mecanismo de acción del metotrexato

El metotrexato es un antimetabolito del ácido fólico. La forma activa del ácido fólico se consigue tras una reacción catalizada por una enzima llamada dihidrofolato reductasa. El metotrexato se une a esta enzima impidiendo que se active el THF, bloqueando la proliferación celular. En consecuencia, los efectos del metotrexato son:

  • Efectos inmunosupresores, disminuyendo la actividad del sistema inmune. Reduce la acción linfocitaria, especialmente la de los linfocitos B, los encargados de la síntesis de anticuerpos. Por eso, el metrotexato se utiliza en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
  • Efectos antiinflamatorios. El metotrexato disminuye los niveles de algunas citocinas, sustancias liberadas durante las reacciones inflamatorias.
  • Actividad antifolato al inhibir la dihidrofolato reductasa.
  • Inhibición de otras sustancias implicadas en el metabolismo de los folatos. 

Se administra vía oral o intravenosa. Una vez en la sangre, se une a proteínas del plasma que lo transportan, distribuyéndose por los tejidos. El metotrexato puede ser abortivo, por lo que debe evitarse durante el embarazo y lactancia. Además, en su metabolismo y eliminación intervienen el hígado y los riñones. En consecuencia, debe vigilarse su uso en pacientes con patología hepática, sobre todo alcohólica; y con insuficiencia renal.

Indicaciones del metotrexato

Cómo es el funcionamiento del sistema inmunitario

El metotrexato se utiliza en bajas dosis en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y en dosis altas asociado a otros fármacos anticancerosos en terapia antineoplásica.

  • Enfermedades autoinmunes: en las enfermedades autoinmunes nuestro sistema inmune reacciona contra nuestro cuerpo. Se sintetizan unas moléculas llamadas anticuerpos que se unen a células o sustancias normales de nuestro organismo y provocan su destrucción. Hemos dicho que el metotrexato tiene efectos antiinflamatorios y disminuye los niveles de anticuerpos. De este hecho se puede deducir la utilidad del fármaco en este tipo de enfermedades. Por ejemplo, actualmente el metotrexato se utiliza para el tratamiento de la artritis reumatoide.
  • Terapia antineoplásica: las células tumorales son células que han sufrido distintas modificaciones que les permiten tener un crecimiento anormal. El crecimiento tumoral no es más que una división celular descontrolada, para la cual son necesarias grandes cantidades de ADN. Si administramos metotrexato la síntesis de ADN disminuye, de forma que controlamos el crecimiento celular.

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Toxicidad del metotrexato

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Uno de los principales inconvenientes del uso de este fármaco es que su toxicidad es elevada. De hecho, el tratamiento con metotrexato requiere hacer controles analíticos cada 2-3 meses. La toxicidad se manifiesta de distintas formas:

  • Toxicidad gastrointestinal. Es la forma de toxicidad más frecuente, se manifiesta por náuseas, vómitos, pérdida de apetito y de peso. Pueden asociarse otros síntomas como úlceras o alteraciones cutáneas.
  • Toxicidad hepática. No suele producir un daño hepático grave, pero puede obligar a disminuir la dosis del fármaco. Hay más riesgo si el paciente tenía patología hepática previa.
  • Toxicidad pulmonar. Es un tipo grave de toxicidad, puede obligar a interrumpir el tratamiento y aplicar medidas de soporte respiratorio. Se manifiesta con tos, disnea o dificultad para respirar, dolor de cabeza y malestar general.
  • Toxicidad medular. La disminución del ácido fólico afecta a la síntesis de las células sanguíneas, produciendo una disminución de todas ellas. Este término se denomina pancitopenia. 

Para disminuir los efectos tóxicos del fármaco, puede administrarse ácido fólico o ácido folínico (derivado que no necesita ser activado por la dihidrofolato reductasa) al día siguiente del tratamiento.